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罕见病诊疗指南

罕见病研究

【概述】X 连锁淋巴增生症(X-linked lymphoproliferative disease，XLP)，又称 X 连锁淋巴组织增生综合征，包括 XLP1 和 XLP2 两个亚型。XLP1 是由编码信号转导淋巴细胞活化分子(signaling lymphocyte activation molecule，SLAM) 相关蛋白(SLAM-Associated Protein，SAP) 的 SH2D1A 基因突变所导致的一种 X 连锁隐性遗传病，以 EBV 感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及 B 细胞淋巴瘤为主要临床特点。
XLP2 即 X 连锁凋亡抑制因子(X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP) 缺陷。其主要临床表现为噬血细胞综合征，部分患者可出现肠道炎症，如克罗恩病或者结肠炎等，但很少发展为淋巴瘤，现多将其称为 X 连锁家族性噬血细胞综合征。所以，本文主要对 SH2D1A 基因突变导致的 XLP1 展开论述。

【概述】X 连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA) 是由于人类 Bruton’s 酪氨酸激酶(Btk) 基因突变，使 B 细胞系列发育障碍，从而导致血清免疫球蛋白水平降低或缺失，感染易感性增加的一种原发性体液免疫缺陷病，为原发性 B 细胞缺陷的典型代表。

【概述】肾上腺脑白质营养不良(X-linked adrenoleukodystrophy，ALD) 是过氧化物酶体功能异常导致的脂代谢异常疾病。临床主要表现为大脑白质进行性脱髓鞘病变和肾上腺皮质功能不全。该病有两种遗传方式：①新生儿期发病的常染色遗传，较为少见；②儿童或青年期发病的Ｘ连锁隐性遗传。本病较为罕见，预后差，主要以听觉和视觉功能损害、智能减退、行为异常、运动障碍为主要表现。治疗以替代治疗为主，对于 ALD 患者应早诊断， 并积极干预，以尽量提高患者的生活质量，延长生命。

【概述】湿疹 - 血小板减少 - 免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS) 是一种 X 连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现，同时患者易患自身免疫性疾病和淋巴瘤。如不经造血干细胞移植，WAS 蛋白表达阴性患者平均生存期仅 15 岁左右。根据 WAS 基因不同突变形式，临床可表现为典型WAS、X 连锁血小板减少症(X-linked thrombocytopenia，XLT)、间歇性 X 连锁血小板减少症(intermittent X-linked thrombocytopenia，IXLT) 和 X 连锁粒细胞减少症(X-linkedneutrapenia，XLN)几种不同临床类型。其中XLN 无血小板减少和血小板体积减小等特点， 主要表现为先天性中性粒细胞减少。

【概述】威廉姆斯综合征(Williams syndrome，WS)，又称 Williams-Beuren 综合征(Williams- Beuren syndrome，WBS)，是一种由于 7q11.23 区域 1.5-1.8Mb 基因杂合微缺失所致的多系统异常综合征。临床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生长发育障碍以及内分泌异常等为特点。

【概述】极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症(very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，VLCADD) 是由于编码细胞线粒体内脂肪酸 β 氧化中的关键酶极长链酰基辅酶 A 脱氢酶VLCAD 的基因 ACADVL 突变所致的常染色体隐性遗传病。

【概述】酪氨酸血症(tyrosinemia) 是由于酪氨酸代谢途径中的酶缺陷，引起的血浆中酪氨酸浓度增高，不同步骤的酶的缺陷可导致多种临床表现不同的疾病，酪氨酸血症分为 3 种类型。酪氨酸血症Ⅰ型，也被称为肝肾酪氨酸血症(hepatorenal tyrosinemia，HT-1)，为延胡索酰乙酰乙酸水解酶(fumarylacetoacetate hydrolase，FAH) 缺陷所致，以肝、肾和周围神经病变为特征。酪氨酸血症Ⅱ型，为酪氨酸氨基转移酶(tyrosine aminotransferase，TAT) 缺陷所致，以角膜增厚、掌跖角化和发育落后为特征。酪氨酸血症Ⅲ型，极为罕见，为4- 羟基苯丙酮酸双加氧酶(hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase，HPPD) 缺陷所致，以神经精神症状为主要表现。鉴于酪氨酸血症Ⅰ型病例报道相对较多，且对健康危害较大，本文将主要介绍酪氨酸血症Ⅰ型。

【概述】结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC) 是一种多系统受累的常染色体显性遗传病，皮肤、脑、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官发生良性错构瘤。主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状；约 1/3 成年女性患者出现肺部淋巴管肌瘤病(LAM)。 

【概述】四氢生物蝶呤缺乏症(tetrahydrobiopterin deficiency，BH4D) 是芳香族氨基酸羟化酶的辅助因子——四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4) 的合成或代谢途径中酶的先天性缺陷导致的氨基酸代谢障碍，导致神经递质合成受影响，出现高苯丙氨酸血症以及严重的神经系统损害症状和智能障碍。较常见的 BH4D 分为 6- 丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症(6-pyruvoyltetrahydropterin synthase deficiency，PTPS)、二氢蝶啶还原酶缺乏症(dihydropteridinereductase deficiency，DHPR)，较少见的是鸟苷三磷酸环水解酶缺乏症(guanosine triphosphate cyclohydrolase deficiency，GTPCH)、蝶呤 -4a- 二甲醇胺脱水酶缺乏症(pterin 4α-carbinolamine dehydrogenase deficiency，PCD) 及墨蝶呤还原酶(sepiapterin reductase deficiency，SR) 缺乏症。

【概述】系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc) 是一种罕见的自身免疫病，特征性的表现为皮肤和内脏器官的纤维化以及微血管病变。SSc 主要可以分为局限皮肤型 SSc(lcSSc) 和弥漫皮肤型 SSc(dcSSc)，此外还有无皮肤硬化的硬皮病(sine scleroderma) 和重叠综合征(overlap syndrome)。由于该病发病率低，临床表现复杂多样，有内脏器官受累者预后偏差，因此对该病的诊治充满挑战。

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