病因和流行病学

HPA的病因分为PAH缺乏症(又称苯丙酮尿症PKU) 和BH4 缺乏症(BH4D) 两大类， 均为常染色体隐性遗传病。

PAH 缺乏症是由于 PAH 基因发生致病变异，导致 PAH 活性下降，Phe 不能转换为Tyr，使得 Tyr 及正常代谢产物合成减少，血 Phe 浓度增高，最终影响中枢神经系统发育。四氢生物蝶呤(BH4) 是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。BH4 代谢途径中任何一种酶的缺陷均可导致 BH4D，不仅阻碍 Phe 代谢，还会影响脑内神经递质的合成，患者出现严重的神经系统损害。

各个国家与地区 HPA 的发病率不同。我国 1985—2011 年 3 500 万新生儿筛查资料显示，发病率为 1 ：10 397。2000—2007 年我国新生儿筛查资料显示，HPA 中 12.9％为BH4D，并存在显著的地域差异，南部地区 BH4D 发病率较高。

根据血 Phe 浓度将 PAH 缺乏症分为：轻度 HPA(120~360μmol/L) 、轻度苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU) (360~1 200μmol/L) 、经典型 PKU(≥ 1 200μmol/L) 。

临床表现

HPA 缺乏症患儿在新生儿期多无临床症状，出生 3~4 个月后逐渐出现典型症状：头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智力发育落后、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格、神经认知等异常。如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等，婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。

BH4D 患者在新生儿期也多无临床症状，出生 1~3 个月后除表现 PKU 症状外，主要表现为运动障碍、嗜睡、躯干肌张力低下、四肢肌张力增高或低下、眼震颤、吞咽困难、口水增多、松软、角弓反张，反应迟钝、失眠、智力发育严重障碍等。

辅助检查

1.  血苯丙氨酸测定

(1)   荧光定量法：检测干血滤纸片中 Phe 浓度，正常血 Phe 浓度 <120μmol/L(2mg/ dl) ，血 Phe 浓度 >120μmol/L 提示高苯丙氨酸血症。

(2)   串联质谱法：检测干血滤纸片中 Phe 及酪氨酸(tyrosine，Tyr) 浓度，并可自动计算 Phe 与 Tyr 比值(Phe/Tyr) 。血 Phe 浓度 >120μmol/L 及 Phe/Tyr>2.0 提示为 HPA。

2.  尿蝶呤谱分析  是目前国内诊断 BH4 缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤(neopterin，N) 、生物蝶呤(biopterin，B) 浓度，并计算生物蝶呤比例B％［B/(B+N) ×100％］。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱，见表 49-1。

3.  红细胞 DHPR 活性测定  是 DHPR 缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞 DHPR 活性。DHPR 缺乏症患儿 DHPR 活性显著降低。

4.  BH4 负荷试验  为 BH4 缺乏症的辅助诊断方法及 BH4 反应性 PKU/HPA 的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。 具体方法及判断如下：

(1) 24 小时 BH4 负荷试验：临床实践提示，BH4 负荷试验是 BH4 缺乏症较可行的辅助诊断方法。当新生儿基础血 Phe>360μmol/L，可在喂奶前 30 分钟直接口服 BH4 片(20mg/kg) (BH4 片溶于水中) ，服 BH4 前，服后 2、4、6、8、24 小时分别采血测定 Phe浓度，服后 4~8 小时可留尿重复尿蝶呤谱分析。大多数经典型 PKU 患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血 Phe 浓度无明显变化。部分 PAH 缺乏症患者口服 BH4 后，血 Phe 浓度可下降 30％以上，称为 BH4 反应型 HPA。PTPS 缺乏所致 BH4 缺乏者，血 Phe 浓度在服用 BH4 后 4~6 小时下降至正常。DHPR 缺乏症患儿血 Phe 下降缓慢。

(2) 2 天或更长时间的 BH4 负荷试验：对于尿蝶呤及 DHPR 活性正常患儿，此试验有助于鉴别 BH4 反应性 PKU/HPA。口服 BH4 片 20mg/kg 至最长 28 天，在服后第 1、7、14 和 28 天取血作 Phe 测定。

5.  基因诊断  是 HPA 病因的确诊方法，建议常规进行，尤其对经上述鉴别诊断试验仍不能明确诊断者更需尽早进行基因诊断。

(1)   PAH 基因：PAH 基因定位于染色体 12q22-24.1，全长约 90kb，含 13 个外显子， 编码 451 个氨基酸。至今国际上已报道 1 069 种 PAH 基因突变类型，具有高度遗传异质性， 存在显著的地区和人种差异。我国各地患儿 PAH 基因突变的分布不同。

(2)   BH4 相关基因：至今已报道多种 BH4 缺乏症相关基因突变。

编码丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS) 的基因 PTS 位于 11q22.3-q23.3，包含 6 个外显子，已发现 107 种 PTS 基因突变类型。中国 PTS 基因热点突变为 c.155A>G、c.259C>T、c.286G>A 和-291A>G(占 76.9 ％) c.155A>G、c.259C>T、c.286G>A 导 致 严 重 型PTPS 缺乏症，c.166G>A 及-291A>G 变异可能与轻型 PTPS 缺乏症有关。DHPR基因 QDPR 位于 4p15.3，含 7 个外显子，已报道 66 种基因突变类型。

(3)   DNAJC12 基因变异。

6.  头颅影像学检查  有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI 对脑白质病变程度评估优于 CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和(或) 脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。

7.  脑电图检查 未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。

诊断

1.  新生儿筛查 采集出生 72 小时(哺乳 6~8 次以上) 的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法(MS/MS) 测定血 Phe 浓度进行 HPA 筛查。筛查原标本血 Phe 浓度 >120μmol/L，或同时伴有 Phe/Tyr>2.0 为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行以下鉴别诊断。

2.  蛋白摄入不足可导致假阴性，有上述情况时判断需谨慎，有必要进行复查。

鉴别诊断

1.  对早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性 HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致血 Phe 浓度增高，应进行鉴别诊断。

2.  排除其他原因所致的继发性血 Phe 增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。

3. 所有诊断 HPA 者，应及时检测尿蝶呤谱分析(在低 Phe 饮食治疗前) 、DHPR 活性测定，或 BH4 负荷试验来进行鉴别诊断。必要时进行基因检测，以便最终确诊是 PAH 缺乏症患者还是 BH4D 患者。

治疗

1. 特异性治疗

(1)   PAH 缺乏型

1)   治疗指征：正常蛋白质摄入下血 Phe 浓度 >360μmol/L 的 PKU 患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗；轻度 HPA 可暂不治疗，但需定期检测血 Phe 浓度，如血 Phe 浓度持续 2 次 >360μmol/L，应给予治疗。

2)   饮食治疗：低苯丙氨酸饮食治疗仍是目前 PAH 缺乏症的主要治疗方法。PKU 患者PAH 酶活性不同，导致对 Phe 耐受量的个体差异，需个体化治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血 Phe 浓度、Phe 的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。

3)   四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4) 治疗：对 BH4 反应型 PKU 患儿，尤其是饮食治疗依从性差者，国外报道口服 BH4 5~20mg/(kg·d) ，分 2 次，或联合低 Phe 饮食，可提高患儿对 Phe 的耐受量，适当增加天然蛋白质摄入，改善生活质量及营养状况。

(2)  BH4缺乏症，或无 Phe 特殊饮食及神经递质前体治疗，提倡终生治疗。

1)   BH4 或特殊饮食治疗：目的是降低血 Phe 浓度。PTPS 缺乏症、GTPCH 缺乏症及PCD 缺乏症患者在正常饮食下，补充 BH4 1~5mg/(kg·d) ，分 2 次口服，使血 Phe 控制到正常水平。DHPR 缺乏症及 BH4 治疗困难的患儿采用低 Phe 特殊奶粉或饮食治疗(同PKU 治疗) ，使血 Phe 浓度控制到接近正常水平(120~240μmol/L) 。

2)   神经递质前体等治疗：绝大多数 PTPS 缺乏症及 DHPR 缺乏症都需要神经递质前体多巴(左旋多巴) 及 5- 羟色氨酸联合治疗见表 49-2。轻型 PTPS 缺乏症可不服用神经递质前体。左旋多巴、5- 羟色氨酸宜从 1mg/(kg·d) 开始，每周递增 1mg/(kg·d) ，有条件时可根据脑脊液神经递质代谢产物水平或临床表现调节药物治疗剂量。血清泌乳素可作为多巴剂量调节的参考指标，多巴剂量不足也可导致泌乳素浓度增高。此外，DHPR 缺乏症患儿易合并继发性脑叶酸缺乏症，需补充四氢叶酸(亚叶酸钙) 5~20mg/d。

2.综合治疗

(1) 主要是宣传及心理指导：对于新诊断的 PKU 患儿家长需进行 PKU 基础知识的宣教(包括遗传方式、诊治及随访原则等) ，提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。

(2) 其他探索性治疗：由于 PKU 长期饮食治疗依从性下降，无 Phe 食物口味欠佳， 特殊饮食易导致营养缺乏等问题，饮食治疗常面临挑战，其他治疗方法包括大分子中性氨基酸(LNAA) 、奶酪乳清提取的低 Phe 的天然蛋白质糖巨肽(GMP) 的应用。苯丙氨酸解氨酶(pegvaliase，PAL) 已在美国批准临床应用，酶替代疗法、基因治疗等处于试验阶段。

HPA 随访及监测

1.  血 Phe 浓度 建议在喂奶 2~3 小时(婴儿期) 或空腹(婴儿期后) 后采血测定 Phe 浓度。PKU 患儿特殊奶粉治疗开始后每 3 天测定血 Phe 浓度，根据血 Phe 浓度水平及时调整饮食，添加天然食物；代谢控制稳定后，Phe 测定时间可适当调整：<1 岁每周 1 次，1~12 岁每 2 周至每个月 1 次，12 岁以上每 1~3 个月测定 1 次。如有感染等应急情况下血Phe 浓度升高，或血 Phe 波动，或每次添加、更换食谱后 3 天，需密切监测血 Phe 浓度。各年龄段血 Phe 浓度控制的理想范围：1 岁以下 120~240μmol/L，1~12 岁 120~360μmol/L，12 岁以上患儿控制在 120~600μmol/L 为宜。

2.  预防 Phe 缺乏症 Phe 是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血 Phe 浓度易导致 Phe 缺乏症，表现为严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。因此，需严格监测血 Phe 浓度，Phe 浓度过低时应及时添加天然食物。

3.  营养、体格发育、智能发育评估  治疗后每 3~6 个月测量身高、体重及营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。1 岁、2 岁、3 岁、6 岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等。

4.  药物不良反应  有些患者服用左旋多巴及 5- 羟色氨酸后出现胃肠道反应或药物不耐受，如多巴不良反应包括运动障碍、不自主或抽动症样动作、兴奋失眠等，尤其是儿童患者初始治疗时易发生，减少多巴剂量或总量分多次服用可改善上述症状；5- 羟色氨酸不良反应主要为腹泻，减量或暂停药后可改善；BH4 无明显不良反应，少数有头痛、咽痛、腹泻。

预后

HPA 的预后与疾病轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血 Phe浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关。经新生儿筛查诊断、在新生儿期即开始治疗的多数患者，智力及体格发育可以达到或接近正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚、生育。合理的个体化饮食治疗是改善患儿的远期预后的关键。但是，少数患者即使早期筛查诊断、早期治疗，智能发育仍落后于正常儿童，成年期存在认知、精神异常或社交能力落后等问题。

遗传咨询与产前诊断或胚胎植入前诊断

苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传病。患者的父母携带一个致病变异，无临床症状。每个患者的同胞有 25％的概率患病，50％概率是无症状的携带者，25％概率为正常个体。患者与正常人婚配其后代是携带一个致病性变异的携带者。

产前诊断：在先证者及其父母致病基因突变明确的前提下，签署知情同意书，通过对胎盘绒毛(孕 10~13 周) 或羊水细胞(孕 16~22 周) 进行疾病相关基因突变分析，到具有产前诊断资质的机构进行胎儿诊断以及后续的遗传咨询。

诊疗流程

作者

中日友好医院儿科  沈明

参考文献

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更新时间

2019年11月