病因和流行病学

视网膜母细胞瘤由 RB1 基因纯合或复合杂合突变所致。遗传型 RB 的 RB1 基因首次突变发生于生殖细胞，所有体细胞均携带突变。RB1 基因第二次突变发生于视网膜细胞并导致肿瘤的发生。非遗传型 RB 的 RB1 基因两次突变均发生于视网膜细胞。RB1 基因定位于13q14，全长 180kb，含 27 个外显子，其编码的 RB 蛋白参与细胞周期调控，抑制细胞异常增殖。如果在胚胎期 RB1 突变导致视网膜细胞缺少 RB 蛋白，便会出现细胞增生而最终发生视网膜母细胞瘤。

新生儿 RB 的发生率为 1/20 000~1/15 000。75% 的病例发生于 3 岁以前。全世界每年大约有 9 000 例新增患者。我国每年新增患者约为 1 100 人，且 84% 为晚期高风险患者。

临床表现

RB 最常见的临床表现是白瞳症，俗称“猫眼”，即瞳孔可见黄白色反光。患眼可因肿瘤位于后极部，视力低下，而发生失用性斜视。临床上依据 RB 是否局限在眼内可分为眼内期、青光眼期、眼外期以及全身转移期四期。也可从发病部位分为单侧性、双侧性及三侧性 RB。早期表现为灰白色，圆形或椭圆形拱状肿物(图 103-1)，可向玻璃体隆起，或沿脉络膜扁平生长。肿瘤表面的视网膜血管可出现扩张、出血，甚至发生渗出性视网膜脱离。瘤组织也可穿破视网膜进入玻璃体，如雪球状漂浮，甚至沉积于前房形成假性前房积脓。双侧性 RB 患儿发病较早，通常一岁以内发病，若合并颅内肿瘤(如松果体母细胞瘤、异位性颅内视网膜母细胞瘤、PNET 等)，则称为“三侧性 RB”。单侧性 RB 患儿发病较迟，通常在两岁或三岁时发生，至少 15% 的单侧性 RB 患者有生殖细胞性 RB 基因突变。生殖细胞性 RB 基因突变的病人发生成骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、实质器官恶性肿瘤如乳腺癌和胃肠道癌的危险性高。偶尔 RB 可自行停止生长而失去其恶性特征，变成良性视网膜细胞瘤。

辅助检查

1.  B 超 B 超显示玻璃体内弱回声或中强回声光团，与眼底光带相连，多见强回声钙化斑。也可见眼底光带不均匀增厚，呈波浪或“V”形。少数患者可伴有视网膜脱离。彩色多普勒超声成像检查可见瘤体内与视网膜血管相延续的红蓝伴行的血流信号。

2.  CT CT 检查可发现眼内高密度肿块、肿块内钙化灶、视神经增粗、视神经孔扩大等。CT 检查对于眶骨受侵更敏感。当视网膜脱离时，CT 有助于鉴别 RB 或其他非肿瘤病变，如 Coats 病。

3.  MRI MRI 检查多于后极部见类圆形结节样病灶，T1WI 为等信号或稍低信号，T2WI 为中信号或稍低与稍高混杂，增强扫描为轻度或中度强化。DWI 显示病灶为显著高信号。头部和眼眶的 MRI 可以评估是否有视神经和眼外受累以及“三侧性 RB”，同时可排除异位性颅内 RB、排除颅内肿瘤(如松果体母细胞瘤和异位性颅内视网膜母细胞瘤)。

4.  病理 RB 的生长方式分为内生型、外生型和混合型。RB 肉眼观为单个或多个视网膜内白色小球。镜下可见肿瘤细胞体积小，核质比高，HE 染色呈蓝色。肿瘤细胞轮辐状排列，成为视网膜母细胞瘤菊花团。病理检查多为术中冰冻切片或术后肿块病检，通常不主张眼内穿刺检查，避免造成肿瘤细胞的播散转移。

5.  基因检测 RB 患者中遗传型占 45%，为常染色体显性遗传，外显率约为 90%。遗传型患者多为双眼发病，由生殖细胞突变引起，变异存在于每个体细胞中。对 RB1 基因进行一代测序，可以确定70%~75% 的RB 患者，此外还有8%~16% 的RB 患者为RB1 基因中、大片段插入或缺失导致，利用 qPCR、MLPA 及 FISH 等技术可以确定。如果通过以上检测均未发现致病基因变异时，可进行全外显子测序或全基因组测序。90% 的 RB 患者为散发， 无家族史，其中双眼患者为遗传型，大多数单眼患者为非遗传型。对临床诊断为 RB 的患者，建议进行 RB1 基因突变筛查，有条件的地方建议同时进行外周血和肿瘤中 RB1 基因突变检测，目前首选二代测序(外显子组或基因组测序)。

诊断

RB 的诊断依靠眼底表现和辅助检查。如果可以在眼底镜下观察到肿瘤组织的结构， 大多可以做出明确的诊断。B 超和 CT 检查是重要的诊断和鉴别诊断方法。

RB 的分期对个体化治疗及预后判断有重要意义。常用的分期标准包括：眼内期 RB 的国际分期(Intraocular International Retinoblastoma classify，IIRC)和RB 的TNMH 分期(表103-1)。

鉴别诊断

RB 最常见的临床表现为白瞳症，需与其他原因所致的白瞳症相鉴别。此外，当婴幼儿眼部表现为炎症渗出、出血时，易与其他相关眼病混淆。

1.  转移性眼内炎   患儿通常于高热后发病，病原体经血液循环进入眼内。患眼前房、玻璃体内大量渗出，前房积脓或积血，可表现为白瞳症。眼压一般低于正常。

2.  Coats 病   患者多为健康男性青少年，单眼眼底显示视网膜血管异常扩张，常见微血管瘤，视网膜下大量黄白色渗出，可呈白瞳症。检眼镜眼底检查无实性隆起。

3.  早产儿视网膜病变 患儿低体重，早产史和高浓度吸氧史。双眼不同程度的增生性病变，严重者可发生牵拉性视网膜脱离，增生病变收缩至晶状体后，可呈白瞳症表现。

4.  原始玻璃体持续增生症   单侧小眼球、白瞳症，B 超和 CT 显示无占位病变。

5.  增殖性玻璃体视网膜病变、Norrie 氏病或相关疾病   这类疾病有时表现与不典型RB相似，但睫状突牵引、小角膜合并全身异常(如小头) 等特征应考虑鉴别诊断。B 超、CT 检查以及其他疾病相关基因突变检测也有鉴别诊断价值。

治疗

目前 RB 的治疗目的不再仅为挽救生命，还应尽可能保留眼球保存视力，以提高患儿的生活质量。临床上依据 IIRC 和 TNM 分期，合理选用现有治疗方法，进行个体化治疗， 以期取得满意的疗效。

1.  眼内 RB(cT0~cT3N0M0)   主要根据 IIRC 采用局部治疗或化学治疗联合局部治疗方式。静脉化学治疗和动脉化学治疗是化学治疗的一线方法，激光治疗和冷冻治疗是局部治疗的一线方法。静脉化学治疗国际上普遍使用 VEC(长春新碱、依托泊苷、卡铂) 方案，约每 4 周治疗 1 次，连续 6 个疗程。静脉化学治疗的常见不良反应主要为恶心、呕吐、发热和血细胞减少，均可在短期内缓解，远期不良反应包括听力损伤、肾功能损伤、第二恶性肿瘤等，但发生率很低。动脉化学治疗主要用药为美法仑，常与卡铂、托普替康等药物联合使用，每月 1 个疗程，连续应用 2~4 个疗程。静脉和动脉化学治疗的目的在于缩小肿瘤体积(化学减容)，为局部治疗创造条件。激光治疗主要用于后极部病灶，冷冻适用于周边部病灶。

眼内 RB 的一般治疗原则：A 期和非黄斑、视盘附近的 B 期患者，行局部治疗(激光或冷冻治疗)；C 期、D 期患者行化学治疗联合局部治疗，再用局部治疗控制残留病灶；E 期无临床高危因素患者是保眼还是摘眼，临床仍然存在争议，在密切观察治疗反应的前提下，可以先采用化学治疗联合局部治疗保眼，一旦发现治疗效果不佳，尽快摘除眼球；E 期伴有临床高危因素患者，行眼球摘除术。

2.  眼外 RB(T4N1M1)  双眼 RB 患者的颅内三侧肿瘤，如果病灶局限，具备手术条件，可给予手术切除治疗，术后辅以全身化学治疗和外放射治疗。眶内浸润患者如果结膜水肿等局部反应明显，先给予 2 个疗程的静脉化学治疗控制局部反应，再行眶内容物摘除术，并在术后继续给予静脉化学治疗，必要时也可同时给予外放射治疗加以巩固。淋巴结转移患者应在控制原发病变的同时行淋巴结清扫手术，并辅以静脉化学治疗。视神经转移者若可在病理学观察控制下完全切除肿瘤，则应行眼球摘除术，并最大长度切除视神经，术后给予预防性化学治疗。颅内转移可采用鞘内注射化学治疗、外放射治疗。颅内转移和全身转移预后极差，是 RB 患者死亡的主要原因。

对于严重致盲致死性遗传型 RB，应开展 RB1 基因突变筛查。在明确 RB1 基因生殖细胞性突变的基础上，建议患者及其高风险亲属在孕前(人工受孕) 或孕早期(孕8~10 周) 到有资质的生殖中心咨询，及早进行胚胎或胎儿的基因突变检测，评估相关风险。

诊疗流程

作者

北京协和医院眼科  睢瑞芳

参考文献

[1] Mendoza PR，Grossniklaus HE.The Biology of Retinoblastoma.Prog Mol Biol Transl Sci，2015，134 ：503-16.

[2] Dimaras H，Kimani K，Dimba EA，et al.Retinoblastoma.Lancet，2012，379(9824)：1436-1446.

[3] Zhao J，Li S，Shi J，et al.Clinical presentation and group classification of newly diagnosed intraocular retinoblastoma in China.Br J Ophthalmol，2011，95(10)：1372-1375.

[4] Murphree AL.Intraocular retinoblastoma：the case for a new group classification.Ophthalmol Clin North Am.2005 ；18 ：41-53.

[5] Mallipatna A，Gallie BL，Chévez-Barrios P，et al.Retinoblastoma.In：Amin MB，Edge SB，Greene FL，eds.AJCC Cancer Staging Manual.8th ed.New York，NY：Springer；2017 ：819-831.

更新时间

2019年11月