病因和流行病学

肯尼迪病的致病基因是位于 Xq11-12 上的雄激素受体基因，因其第 1 号外显子 N 端的一段 CAG 重复序列异常增多而致病。文献报道该 CAG 重复序列在肯尼迪病患者平均为46 次。在肯尼迪病中，CAG 的重复次数具有遗传的相对不稳定性，其与起病年龄和疾病的严重程度呈负相关；但也有不同结果的报道。发病机制尚未完全清楚。

肯尼迪病主要在成年男性中发病，女性携带者一般无明显症状。在美国，肯尼迪病的发生率为男性中 1/40 000，但芬兰西部和意大利报道的发病率更高。尚缺乏肯尼迪病在中国人群中发病率等流行病学数据。

临床表现

男性发病，起病隐匿，常见发病年龄为 30~60 岁。患者常以痛性痉挛、震颤、双下肢无力等症状起病，逐渐出现双上肢无力、延髓部和面部的肌肉萎缩、肌束颤动、构音障碍、吞咽困难、呼吸困难等。可伴有男性乳房发育、生殖功能降低等雄激素受体不敏感表现。超过 50％的患者存在感觉异常。部分女性基因突变携带者有轻度临床症状，可仅出现痉挛，电生理检查所示慢性失神经改变多轻微。该病进展缓慢，患者通常在病程晚期才出现行走不能，仅有部分患者需要辅助通气，对生存期无显著影响。

1.  不典型症状   某些不典型症状可在出现肢体力弱前数年甚至数十年出现，包括易疲劳、痛性痉挛、口周震颤及姿势性震颤。肌无力：多数患者以双下肢无力起病，逐渐进展至双上肢、舌肌以及面肌，而眼外肌往往不受累。肢体无力的分布多不对称，以近端受累为主。咀嚼肌受累时可引起下颌下垂及震颤。体检以下运动神经元损害体征为主，表现为肢体肌力下降，近端为著，伴肌肉萎缩、束颤，腱反射多减弱或消失。多数患者可出现明显舌肌萎缩、纤颤，但软腭活动、咽反射多正常，患者饮水呛咳、吞咽困难的程度也较轻。某些患者还可观察到颏部以及口周束颤。患者运动功能损害随病程延长逐渐加重，后期可出现上楼费力、行走不稳等。

2.  感觉障碍  约半数患者存在不同程度的感觉减退，而在其他患者为亚临床性，仅在感觉神经传导检查中发现异常。

3.  内分泌异常   包括葡萄糖及脂肪代谢的异常，雄激素受体不敏感等表现，后者包括男性乳房发育、性功能下降、不孕不育、睾丸萎缩等。

4.  女性携带者  多数女性携带者并不出现症状，即使出现症状程度也较轻，可仅表现为束颤、轻度远端肢体无力、肌肉痉挛或肌酸肌酶增高等。

辅助检查

1.  常规化验 肯尼迪病患者血清肌酸肌酶和乳酸脱氢酶可轻度或明显升高，性激素包括睾酮、黄体酮、促卵泡激素、黄体生成素水平也可出现异常。腰穿脑脊液检查通常正常。某些患者可出现高脂血症以及糖耐量受损。

2.  电生理检查  神经传导检查可提示感觉神经动作电位波幅降低，感觉神经传导速度减慢。针极肌电图多呈广泛神经源性损害，存在进行性和(或) 慢性失神经改变，出现多个自发电位，运动单位动作电位时限显著增宽，甚至出现巨大电位，大力收缩时呈单纯相。单纤维肌电图上 jitter 明显增宽，运动单位计数也明显减少。

3.  肌肉活检   主要表现为神经源性损害，有时可合并肌源性损害特征。

4.  神经活检  腓肠神经活检可见大的有髓纤维减少，少量纤维脱髓鞘，施万细胞变性。

5.  基因检测   既往多数文献把 CAG 拷贝次数大于 40 次作为确诊标准。2011 年欧洲神经科学联合会指南将 CAG 重复序列数目≥ 35 次作为诊断 SBMA 的依据。CAG 异常扩增长度与发病年龄和起病症状有关，与疾病的进展无关。与其他突变基因重复扩增的疾病相似，SBMA 亦呈现“遗传早现”现象，重复拷贝数在传代过程中不断增加，导致发病时间逐代提前，症状逐代加重。

诊断

AR 基因中 CAG 重复序列扩增数目是诊断肯尼迪病的金标准。根据病史、临床检查及神经电生理表现，结合基因检测结果即可明确诊断。

鉴别诊断

1.  肌萎缩侧索硬化(ALS)  家族性 ALS 约占患者总数的 5％ ~10％，多为常染色体显性遗传，极少数为 X 连锁遗传。患者同时存在不同程度的上下运动神经元受累表现。ALS 病情较 SBMA 进展快，最终多因呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染死亡，生存期通常 3~5 年。而 SBMA 只累及下运动神经元，呈对称性缓慢进展，预后通常比较良好，预期寿命几乎不受影响或仅有小幅缩短。此外，ALS 无雄激素不敏感表现，结合基因检测、电生理、生化、影像学方法可鉴别。

2.  进行性肌萎缩(PMA)   PMA 是一种进行性下运动神经元疾病，被认为是运动神经元病的一种，与典型 ALS 相比生存期可能更长。多以单侧肢体远端肌无力、肌萎缩起病，并逐渐向近端进展。与SBMA 不同点在于，肌电图检查可见远端CMAP 波幅明显下降， 感觉神经传导测定通常为正常。SBMA 由于较多累及近端肌肉，其远端 CMAP 多处于正常范围，而感觉神经传导测定提示感觉神经动作电位波幅降低，感觉神经传导度减慢。

3.  成人型脊髓性肌萎缩症(SMA)  成人型 SMA 以常染色体隐性遗传为主，病变主要累及脊髓前角运动神经元，以四肢近端肌无力、肌萎缩为主要表现。但前者女性也可发病，较少呈 X 连锁隐性遗传，且无男性乳房发育等内分泌改变和感觉受累的症状，基因检测仍然是鉴别诊断的关键。

4.  其他  其他疾病包括免疫介导性(如重症肌无力、多灶性运动神经病、多发性肌炎)，内分泌相关性(如甲状腺功能亢进)，遗传性疾病(如肌营养不良、线粒体疾病) 等引起的肢体无力，均应与 SBMA 相鉴别。

治疗

1.  特异性治疗 目前，临床上仍缺乏有效的针对病因治疗手段，但针对潜在治疗靶点的药物正在不断研发中。雄激素抑制治疗已成功用于动物模型。亮丙瑞林作为一种促黄体激素释放激素拮抗剂，可通过抑制睾酮以及双氢睾酮的生成，减少异常 AR 在细胞核中沉积，起到延缓病情进展的作用。在最近一项纳入 50 名受试者的随机对照试验中，与安慰剂组患者相比，接受亮丙瑞林注射治疗的患者功能评分增加，吞咽指数明显改善。其他一些药物包括热休克蛋白(Hsp) 诱导剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、ASC-J9 等在动物模型中已取得显著疗效，有望成为治疗 SBMA 的新型药物。

2.  对症治疗   对症治疗有助于缓解震颤、内分泌异常、肌肉痉挛、呼吸衰竭、吞咽困难等症状。对已确诊为 SBMA 的患者应进行长期随诊观察。对于痛性痉挛，镁剂、替扎尼定、巴氯芬、加巴喷丁、丙戊酸钠、卡马西平等均可选用。若患者存在糖尿病，则按照现行诊疗原则进行治疗。雄激素替代治疗不仅不能缓解雄激素不敏感症状，反而会导致临床症状加重。男性乳房发育如果对激素治疗无效，可考虑行手术切除。若患者因吞咽困难出现营养不良，可行经皮内镜胃造瘘。对于小部分出现呼吸功能障碍的患者，无创正压机械通气可以改善患者症状。若患者晚期出现呼吸功能衰竭，必要时可根据患者意愿决定是否行机械辅助通气。

诊疗流程

作者

北京协和医院神经内科  杨洵哲

参考文献

[1] Jokela ME，Udd B.Diagnostic clinical，electrodiagnostic and muscle pathology features of spinal and bulbar muscular atrophy.J MolNeurosci，2016，58 ：330-334.

[2] Querin G，Soraru G，Pradat PF.Kennedy disease(X-linked recessive bulbospinalneuronopathy)：A comprehensive review from pathophysiology to therapy.Rev Neurol(Paris)，2017，173 ：326-337.

[3] Fratta P，Nirmalananthan N，Masset L，et al.Correlation of clinical and molecular features in spinal bulbar muscular atrophy.Neurology，2014，82 ：2077-2084.

[4] Fischbeck KH.Spinal and bulbar muscular atrophy overview.J MolNeurosci，2016，58 ：317-320.

[5] Mitsumoto H.Long-term treatment with leuprorelin for spinal and bulbar muscular atrophy.J NeurolNeurosurg Psychiatry，2017，88 ：1004-1005.

[6] Finsterer J.Perspectives of Kennedy's disease.J NeurolSci，2010，298 ：1-10.

更新时间

2019年11月