111、脊髓小脑性共济失调
罕见病诊疗指南2019年版
【概述】脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA) 是一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病。最初定义和经典类型的 SCA 为常染色体显性遗传，因相应基因外显子三核苷酸(CAG) 数目异常扩增产生多谷氨酰胺聚集所致。此后又发现了常染色体隐性遗传、X 连锁遗传和线粒体遗传(NARP、MERRF) 的类型。目前已发现数十种SCA 致病基因，但还有部分类型未找到明确致病基因。主要 SCA 亚型与相应致病基因，见表 111-1。 主要常染色体显性遗传SCA 为SCA1(ATXN1)、SCA2(ATXN2)、SCA3(ATXN3)、SCA6(CACNA1A)、SCA7(ATXN7)，主要常染色体隐性遗传共济失调致病基因为 FXN、ATM、APTX、SETX。以上很多致病基因突变后可造成小脑结构功能异常，但病理受损范围并不局限于小脑系统，因此疾病表型还涉及锥体系、锥体外系、高级智能、视觉和听觉等方面。在疾病分类上也存在一些交集，比如有一类疾病亚型，肢体痉挛性瘫痪(锥体束损害)和共济失调(小脑损害)都较为突出，称为痉挛性共济失调(spastic ataxia，本章节不作详述)，在遗传性共济失调和遗传性痉挛性截瘫均被分别纳入，实为两类疾病的交集。下面我们以经典的常染色体显性遗传 SCA 中最常见的亚型——SCA3 为代表，介绍具有共性的脊髓小脑性共济失调诊疗常规。
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病因和流行病学
SCA3 又称为 Machado-Joseph 病(MJD)，是由于 AXTN3基因编码序列中(CAG) 三核苷酸重复数异常扩增，从而导致相应编码蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺链(PolyQ) 异常增多所导致的疾病。SCA3 被认为是最常见的经典型常染色体显性遗传 SCA 亚型，其具体占比在不同人种中存在差异。在中国人群中，SCA3 占所有常染色体显性遗传 SCA 的 51.1％ ~72.5％。
临床表现
SCA3 亚型患者通常成年起病(10~50 岁为常见发病年龄段)，隐匿起始，逐渐进展。主要表现为小脑性共济失调，包括醉汉步态、动作笨拙、吟诗样语言、眼震、复视等；锥体束损害，包括腱反射亢进、踝阵挛、病理征阳性；锥体外系症状，包括帕金森综合征、肌张力障碍、强直等。此外，部分患者可有周围神经病。(CAG) 重复次数不同的患者主要临床表现可不同，部分患者在疾病早期可以锥体束损害(类似痉挛性截瘫) 或锥体外系症状(类似帕金森综合征) 为主，共济失调症状不突出。
疾病逐渐进展，起病 10~15 年后丧失行走能力。长期吞咽困难致营养不良或误吸是导致死亡的主要原因。
辅助检查
辅助检查对确立诊断具有重要价值。SCA3 亚型常见辅助检查如下：
1. 影像学检查 头 MR 或头 CT 示小脑及脑干萎缩，尤其是脑桥和小脑中脚萎缩，第四脑室扩大，小脑半球及蚓部沟回加深，矢状位呈树枝状。萎缩程度与病情轻重呈正比。部分患者可见内侧苍白球线样长 T2 异常信号。但上述改变一般不具特异性，在 SCA 各种类型均可出现。
2. 电生理检查 脑干听觉诱发电位可异常。神经传导检查可见远端感觉神经传导波幅下降，呈轴索性周围神经病改变，并进行性加重。
3. 基因检测 基因检测是 SCA 最重要的确诊手段，也是病因诊断。通过 PCR、毛细管凝胶电泳等方法确定 AXTN3 基因编码序列第 10 外显子中(CAG)n 的重复数。正常人群(CAG) 重复数在 12~44 次，SCA3 患者重复数多在 52~86 次。重复数介于 45~51 次为中间重复次数，可无明显临床症状或不全外显，但重复序列已不稳定，向下一代传递时， 重复数增多可发展为病理重复次数范围。
诊断
根据典型的症状，如成年期隐匿起病、缓慢进展的步态改变、构音障碍，合并锥体束、锥体外系损害，头 MR 检查发现小脑、脑干萎缩，除外获得性共济失调等其他病因。结合常染色体显性遗传家族史，可临床疑诊常染色体显性遗传脊髓小脑性共济失调。基因检测发现 AXTN3 基因编码序列(CAG)n 重复数大于等于 52 次，可确诊。
SCA3 为常染色体显性遗传且存在遗传早现，子代症状常重于亲代。因此，对于确诊患者，应提供遗传咨询和产前诊断。
鉴别诊断
SCA3 的鉴别诊断分为两个层面，需与获得性共济失调相鉴别，也需与 SCA 其他亚型相鉴别。需重点鉴别的疾病如下：
1. 营养代谢性共济失调 长期酗酒，维生素E 或维生素B12 缺乏均可导致共济失调。需仔细询问饮酒史、饮食习惯，必要时检测血清维生素 E、维生素 B12 水平予以鉴别。
2. 脑血管病 小脑及脑干的脑梗死或出血可造成小脑性共济失调，常急性起病，迅速达峰，而后进入后遗症期。起病形式及进展过程有助于鉴别。头 MR、头 CT 等影像改变也可鉴别。
3. 炎性脱髓鞘 多发性硬化累及幕下小脑和脑干时，可以共济失调为主要表现。通常急性或亚急性起病，并常有复发 - 缓解病程。头 MR 可见脑白质脱髓鞘改变，有助于与脊髓小脑性共济失调相鉴别。
4. 副肿瘤性亚急性小脑变性 由 Yo 抗体及其他针对小脑的自身抗体所致亚急性共济失调，头 MR 所见小脑、脑干多无异常信号，后期可出现萎缩，与 SCA 临床特点类似。但一般中老年多见，患者发病年龄晚，病情进展快。通过血清、脑脊液检测特异性副肿瘤抗体，同时筛查乳腺、卵巢等性腺及肺部可能的肿瘤，有助于确立诊断。
5. 小脑原发或转移肿瘤 儿童和青少年是小脑原发肿瘤的高发人群，而老年人则以转移瘤多见。小脑原发肿瘤常隐匿起病，逐渐进展。转移瘤则可亚急性起病。头 MR、头CT 等影像学检查是重要的鉴别手段。
6. SCA 各亚型间鉴别 常染色体显性遗传 SCA 通常临床表现相近。SCA3 合并锥体束征较多，SCA2 可有锥体外系表现，SCA7 合并视网膜色素变性，DRPLA 常有舞蹈症和痴呆等。且同一 SCA 亚型在同一家族不同患者间临床表现变异较大，不同亚型多有交叉。最终确诊需依赖基因检测。
治疗
SCA3 目前尚无能够改变病程进展的针对性治疗。治疗上以康复训练、对症治疗为主。治疗原则如下：
1. 康复治疗 对于确诊为 SCA3 的患者，规律康复训练非常重要。应在有相关疾病治疗经验的康复科专科医师门诊定期评估，指导训练方案。康复训练包括步态与运动训练、吞咽功能康复、语言功能康复等。
2. 药物治疗 对于 SCA3 患者出现的帕金森综合征症状，给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂常有助于改善这一方面的症状。同时对于患者病程中出现的肢体痉挛、抑郁情绪、疼痛、睡眠障碍等，也可通过对症药物治疗得到一定程度改善。
3. 多学科联合诊治 对于慢性进展性疾病，需要多学科联合诊治。包括神经科、康复科、营养科、遗传咨询、心理医学科等。
诊疗流程
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作者
北京协和医院神经内科 戴 毅
参考文献
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更新时间
2019年11月