中华人民共和国国家卫生健康委员会等六部门共同发布了《第二批罕见病目录》，增扩了中国的罕见病定义。目录的扩容意味着国家层面对罕见病的更大关注，也有望能够推动相关罕见病药物的加速上市，让更多的罕见病患者获益。新的罕见病目录发布，就需要快速的梳理治疗药物的可及情况，摸清基数，以供后续相关措施的推进。本文检索了国家药品监督管理局、国家药品监督管理局药品审评中心以及国外药品监管机构等官方医药信息网站和医药信息数据库，梳理和汇总《第二批罕见病目录》收录的疾病归属学科、对应的药物全球研发和落地情况，以及在中国的医保准入情况，阐述了国内外孤儿药可及性的差异。在中国罕见病防治与保障事业来到了新时点的情形下，对未来相关政策出台，以及促进研发和保障等重点工作做出规划和展望。

罕见病是指发病率或患病率极低的一大类疾病的统称，目前全球已知的罕见病超过7000种，中国的罕见病患者大约有2000万［1］。罕见病的定义因不同国家的社会经济情况而异［2］。在美国，2002年通过的《罕见病法案》将罕见病定义为在美国患病人数低于20万人的疾病［3］。欧盟的欧共体第141/2000号条例对于罕见病的定义是患病率低于1/2000的慢性、渐进性且危及生命的疾病［4］。日本对于罕见病的法律定义为在日本患病人数低于5万人，或者患病率低于1/2500的疾病［5］。中国主要以疾病目录的形式定义罕见病，2018年，国家卫生健康委员会等五部门发布了《第一批罕见病目录》，收录121种疾病［6］，完成了我国首批罕见疾病的定义。2023年，国家卫生健康委员会等六部门又发布了《第二批罕见病目录》，收录86种疾病［7］，至此中国目前官方定义的罕见病共有207种。用于预防、诊断、治疗罕见病的药物统称“罕见病药品”，简称“罕用药”，又称“孤儿药”［8］。孤儿药的落地需要长期的临床试验验证，以及制药企业的战略考虑。研发困难、医学研究相对较少、投入成本高等现状造成罕见病患者无药可用的困境。而罕见病目录的出台，为中国相关罕见病防治和保障工作提供了政策性基础，推动了一系列孤儿药激励政策的制定，极大程度地加快了孤儿药在中国的落地。目前《第二批罕见病目录》已经正式发布，中国现阶段针对这一批罕见病有多少药物已经可及，国内与国际的差距如何，未来还需要推动什么样的政策促进更多的药物进入中国市场，为罕见病患者服务。因此，本文从《第二批罕见病目录》收录病种的治疗药品入手，分析梳理治疗这些病种的国内外药物在上市情况、全球研发的对比差异，以期快速识别目前这些疾病的治疗药物现状。

1《第二批罕见病目录》收录病种的学科归属情况

基于与临床专家咨询，校对国际疾病分类编码及参考Orphanet数据库，针对86种疾病常见临床表现归属的学科领域划分，可以分成17个学科。包括血液科、皮肤科、儿科、内分泌科、神经内科、风湿免疫科、消化科等，具体病种数量见表1，其中病种数量较多的是血液科、皮肤科、儿科、内分泌和神经内科等。

表 1《第二批罕见病目录》86种疾病以常见临床

表现的学科归属情况

Tab.1Classification of diseases included in the Second

Catalog of Rare Diseases based on subjects with

common clinical manifestations

序号　　学科　　病种数

1　　血液科　　12

2　　皮肤科　　10

3　　儿科　　9

4　　内分泌科　　9

5　　神经内科　　9

6　　风湿免疫科　　8

7　　消化科　　8

8　　眼科　　5

9　　肿瘤科　　4

10　　骨科　　3

11　　肝胆外科　　2

12　　心内科　　2

13　　呼吸内科　　1

14　　泌尿外科　　1

15　　普通外科　　1

16　　肾内科　　1

17　　整形外科　　1

合计　　86

2孤儿药的研发与上市现状

以国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）、国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation National Medical Products Administration，CDE）、美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管理局（The European Medicines Agency，EMA）、美国国立卫生研究院的临床试验中心（Clinical Trails）等官方网站数据库为基础，结合国内第三方医药信息数据库或平台信息，对《第二批罕见病目录》86种疾病治疗药物的研发、上市信息汇总，信息更新时间截至2023年9月30日。通过上述数据库和信息平台，以《第二批罕见病目录》收录病种为适应证，检索到正在开展临床试验或已经在某国家或地区获批上市的药物共有161个。主要是在FDA、EMA及中国NMPA上市。

2.1国内外孤儿药研发对比情况

通过检索和梳理孤儿药的临床试验开展和研发情况，目前国外有56个药物正处于临床开发阶段，55个药物已有相关临床试验的开展，1个药物刚获得临床试验许可但尚未开展临床试验；其中4个药物正在开展Ⅰ期临床试验，如治疗软骨发育不全的SAR442501等；6个药物正在开展Ⅰ期和Ⅱ期的合并临床试验，如治疗无脉络膜症的SPK-7001等；15个药物正在开展Ⅱ期临床试验，如治疗进行性骨化性纤维发育不良的IPN60130、治疗化脓性汗腺炎的risankizumab等；3个药物正在开展Ⅱ期和Ⅲ期的合并临床试验，如治疗软骨发育不全的TransCon CNP等；27个药物正在开展Ⅲ期临床试验，如治疗Lennox-Gastaut 综合征的soticlestat（TAK935）、治疗神经元蜡样脂褐质沉积症的PLX-200等。

国内29个正处于临床开发的药物中，有2个药物刚获得临床试验许可但尚未开展临床试验，其余27个药物已经有相关临床试验的开展；其中5个药物正在开展Ⅰ期临床试验，如治疗Leber先天性黑矇的LX101等；2个药物正在开展Ⅰ期和Ⅱ期的合并临床试验，如治疗神经营养性角膜炎的重组人神经生长因子滴眼液等；7个药物正在开展Ⅱ期临床试验，例如治疗真性红细胞增多症的ropeginterferon alfa-2b-njft等；2个药物正在开展Ⅱ期和Ⅲ期的合并临床试验，如治疗软骨发育不全的TransCon CNP等；11个药物正在开展Ⅲ期临床试验（表2），如治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的depemokimab、治疗先天性胆道闭锁的odevixibat。除此以外，通过汇总临床试验开展的登记信息和申办内容，发现共有14个药物临床试验是全球同步开展的，如治疗软骨发育不全的TransCon CNP、治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、天疱疮的艾加莫德等。

表 2孤儿药临床试验开展情况

Tab.2Status of orphan drugs' clinical trials

临床试验阶段　　国外　　国内　　国内外同步开展

Ⅰ期　　4　　5　　1

Ⅰ期/Ⅱ期　　6　　2　　1

Ⅱ期　　15　　7　　2

Ⅱ期/Ⅲ期　　3　　2　　2

Ⅲ期　　27　　11　　8

合计　　55　　27　　14

药物临床试验旨在评价新药潜在的临床应用价值，并不断满足患者的治疗需求，是指导医生和患者正确使用新药的重要依据，也是推动人类健康事业向前发展的重要手段。通过国内和国外临床试验的开展数量对比，中国目前针对《第二批罕见病目录》收录病种开展的药物临床试验数量不足国外的一半，仍存在较大的研究空白。同时可以看到，一些药物是国内外同步开展的临床试验，中国一些研究机构积极加入全球多中心临床试验，揭示了中国庞大的人口基数为中国加入全球多中心的同步试验提供较大的样本资源，为相关药物的全球研发，中国提供了重要的人群代表性和研发参与度。

2.2国内外孤儿药上市落地对比情况

针对《第二批罕见病目录》收录病种来说，目前国外已获批上市（包括美国、欧洲、日本等多国家）的药物有97个，涉及69种疾病。国内已经获批上市的药物有49个（包括在中国香港地区获批上市1个，在中国台湾地区获批上市2个），涉及35种疾病。其中48个药物在国内和国外都已经获批上市，涉及34种疾病（表3）。除此以外，国外有2个药物正处于新药上市前申请的阶段，国外有7个药物正处于新药上市前申请的阶段。

通过国内和国外药物上市数量对比，中国目前已上市的以《第二批罕见病目录》收录病种为适应证的药物数量达到了国际的一半，总体来说，药物可及仍存在较大空缺。可以看到86种疾病中，大概69种疾病已有相关的治疗药物落地，虽仍有部分病种仍存在“无药可用”的现状，但是可以看到很多药物都在积极推动临床开发，未来伴随着新一批目录的推动，未来会有更多的药物进入中国市场。

表 3孤儿药获批上市情况

Tab.3Status of orphan drugs' approval

获批上市区域　　药物数量　　涉及疾病种数

国际　　97　　69

国内　　49　　35

国内外　　48　　34

2.3孤儿药国内落地的先行先试

罕见病特效药物缺乏一直都是困扰罕见病患者的主要问题。2013年，国务院批复设立海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，并发布“国九条”支持其先行先试［9］。海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区开创了中国的“医疗特区”，依托国家赋予的“先行先试”特许政策，积极引进国外已上市国内尚未上市的罕见病创新药，助力破解国内罕见病患者“用药难”“用药贵”困境，为国内众多罕见病患者及家庭带来新的希望。针对《第二批罕见病目录》中收录的病种，目前已有部分病种的药物可以在先行区申请使用［9］。其中包括软骨发育不全、肢端肥大症、黑色素瘤等疾病的治疗药物（表4），且部分药物利用海南博鳌乐城真实世界证据辅助临床评价已经获得了国内的注册成功，获得NMPA的批准上市，如替洛利生、氯马昔巴特、司美替尼、那西妥单抗等。

2.4医保的准入情况

罕见病的人群“罕见”特性给其医疗技术市场带来了重大的保障阻碍，罕见病治疗产品研发往往会考虑前期较大的研发投入和未来较小的市场份额，采取定制高价的形式来弥补各方面的成本，进而导致了罕见病药品往往拥有高昂的价格，从而给患者及其家庭带来了沉重的经济负担，因此需要解决罕见病药品的保障问题。目前中国每年通过医保目录调整的形式，将越来越多的罕见病药品纳入《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》。针对《第二批罕见病目录》，梳理汇总目前已有28个药物进入国家医保目录，涉及23个病种。另有9个药物已经通过2023年国家基本医保形式审查（表5）［10］，正在持续的推进医保准入工作。

表 4特许政策引进的药物

Tab.4Drugs introduced under licensing policy

序号　　药物名称　　适应证　　国内是否上市

1　　伏索利肽（vosoritide）　　软骨发育不全　　否

2　　长效帕瑞肽（pasireotide pamoate）　　肢端肥大症　　否

3　　阿那白滞素（anakinra）　　成人斯蒂尔病

冷吡啉（冷炎素）相关周期性综合征/NLRP3相关自身炎症性疾病

全身型幼年特发性关节炎　　否

4　　奥维昔巴特（odevixibat）　　Alagille综合征　　否

5　　氯马昔巴特（maralixibat）　　Alagille综合征　　是

6　　darinaparsin　　皮肤T细胞淋巴瘤　　否

7　　半胱胺酒石酸胶囊（cystagon）　　胱氨酸贮积症　　否

8　　他泽司他（tazemetostat）　　上皮样肉瘤　　否

9　　比美替尼（binimetinib）　　黑色素瘤　　否

10　　康奈非尼（encorafenib）　　黑色素瘤　　否

11　　纳武利尤单抗（nivolumab）　　黑色素瘤　　否

12　　伊匹木单抗（ipilimumab）　　黑色素瘤　　是

13　　帕博利珠单抗（pembrolizumab）　　黑色素瘤　　是

14　　那西妥单抗（naxitamab）　　神经母细胞瘤　　是

15　　达妥昔单抗β（dinutuximab beta）　　神经母细胞瘤　　是

16　　司美替尼（selumetinb）　　神经纤维瘤病　　是

17　　替洛利生（pitolisant）　　发作性睡病　　是

18　　ropeginterferon alfa-2b-njft　　真性红细胞增多症　　否

19　　替度鲁肽（teduglutide）　　短肠综合征　　否

20　　fedratinib　　骨髓纤维化　　否

21　　瑞派替尼（ripretinib）　　胃肠间质瘤　　是

表 5通过2023年国家基本医保目录形式审查的药物

Tab.5Drugs that had passed the formal review of the

National Reimbursement Drug List in 2023

序号　　药品名称　　适应证

1　　氯马昔巴特（maralixibat）　　Alagille综合征

2　　阿伐替尼（avapritinib）　　胃肠间质瘤

3　　佩索利单抗（spesolimab）　　泛发性脓疱型银屑病

4　　丹曲林钠（dantrolene sodium）　　恶性高热

5　　替洛利生（pitolisant）　　发作性睡病

6　　司美替尼（selumetinb）　　神经纤维瘤病

7　　达妥昔单抗β（dinutuximab beta）　　神经母细胞瘤

8　　吸入用一氧化氮（INOmax）　　新生儿持续肺动脉高压

9

　　氨己烯酸口服溶液用散（vigabatrin powder for oral solution）　　West综合征/婴儿痉挛综合征

3总结

罕见病已不再仅仅是医学问题，更是亟待解决的社会问题。对于罕见病的可治疗来说，加快孤儿药的落地是必要的保障，而且罕见病用药可及性差严重制约着罕见病临床诊疗水平。本文对《第二批罕见病目录》收录病种及药物可及现状进行总结。

3.1病种归属的学科种类丰富

针对《第二批罕见病目录》收录病种常见临床表现可以归类为17个学科，提示了有关部门在制定罕见病目录时对罕见疾病负担有所考虑，平衡了不同学科病种纳入目录的公平性。也可以看到部分学科的病种较少，未来后续有关新一批罕见病目录制定时，需要有所侧重。众所周知，罕见病的临床表现涉及多系统，罕见病的精准管理需要多学科协作，需要不断提高中国的罕见病诊疗能力，促进罕见病的早发现、早诊断和早治疗。

3.2创新药物研发不足

相较于国外来说，从药物的研发来看，国内关于罕见病药品的临床试验也存在很大的不足，目前国外开展相关临床试验的药物55个，国内已开展临床试验的药物27个，且有14个药物正处于早期Ⅰ期和Ⅱ期临床试验研发阶段，这部分的药物未来是否能证明其安全有效、后续是否能够落地等，都存在着较大的未知性。中国政府针对罕见病药物的创新研发出台相应了激励政策，包括基础研究、临床试验、上市审评等环节。除此以外，还需要鼓励中国学者积极参与全球多中心研发项目，增加中国人群的代表性，助力提高药品审评的证据等级。以罕见疾病为抓手，需要建立“以患者为中心的罕见疾病药物研发”框架。鼓励患者在药物研发的各个阶段参与其中。除此以外，同时要呼吁吸引更多的科研人才加入罕见病研究，助力科研转化，从而推动罕见病药物的研发。

3.3创新药物落地不足

目前仍有较多的罕见病药品尚未进入中国市场，从药物的落地来看，目前国外上市的药物有97个，国内对应上市的只是其中48个。海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区打开了孤儿药落地的新模式，从本文可以看出，目前有21种药物落地先行区。海外上市的新药在国内申报注册后，可以利用海南先行区的真实世界数据辅助支持，支持药物的加速获批上市。回顾《第二批罕见病目录》中收录的病种，只是少部分病种的治疗药物得到了先行的机会，临床未满足需求依旧很大。为加快中国新药的审评审批，国内也尝试了很多政策的措施，先后发布三批临床急需国外新药名单，加速引入国外药品，同时出台了罕见病药物的税收优惠政策，鼓励罕见病药物的上市与进口。未来需要不断尝试探索特殊的形式来解决罕见病患者的用药可及，如海南博鳌乐城模式、粤港澳大湾区模式。每种模式都有相应的特性，需要围绕相关特性，开拓罕见病药物可及的捷径。并在未来不断的创新中，探索出适合中国的创新药物引入机制。

3.4罕见病药品保障工作仍需努力

在罕见病药物保障方面，目前针对《第二批罕见病目录》收录的病种，已有28个治疗药物进入国家医保目录，涉及23个病种。也揭示了仍有大部分病种的药品费用还不能报销。中国基本医保目录每年动态调整，目前已有9个药物通过2023年国家基本医保形式审查。随着医保谈判工作的推进，后续会有更多的药物进入国家医保，让患者可负担。由于罕见病的特性，罕见病药品的生产企业采取定制高价的形式来弥补各方面的成本，进而导致了罕见病药品通常定价高昂，从而给患者及家庭带来了沉重的经济负担。中国的基本医疗保险是普惠性质，注重保障社会广大群体的医疗需求，当面对这种高昂的医疗费用，如果过度倾斜，就会因保护少数人而伤害了大多人的福利。因此对于中国罕见病的保障，是需要在国家医保的基础上建立多元化的罕见病医疗保障体系。目前中国已有一些地区尝试了商业保险、惠民保、社会救助、慈善救助等多元化模式的罕见病医疗保障，且获得了一定的成效。未来仍需要国家在总结各地试点经验基础上，建立国家统一完善的罕见病多元化可持续的保障体系，可以基本医疗保障做基础，商业医疗保险、社会救助共同参与形成的多层次罕见病医疗保障，为国家健康中国建设“一个不能少”做保障贡献，让患者用得起药物，让罕见病药物做到真正可及。

作者贡献：李柯欣负责检索文献，整理数据，撰写、修订论文；杨玉琪参与数据整理；赵琨提出选题思路，并负责修订、审校论文；郑佳音、李林康提出修订意见，辅助撰写论文。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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［6］国家卫生健康委员会，科学技术部，工业和信息化部，等. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10号）［EB/OL］. （2018-05-11）［2023-09-30］. http：//www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2018-12/31/cont-ent_5435167.htm.

［7］国家卫生健康委员会，科学技术部，工业和信息化部，等. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26号）［EB/OL］.（2023-09-18）［2023-09-30］.https：//www.gov.cn/zhengce/zhengceku/202309/content_

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