引言

遗传性大疱性表皮松解症（hereditary epidermolysis bullosa，EB），是一大类机械性大疱性皮肤病，以皮肤或黏膜受到轻微外伤或摩擦后出现皮肤水疱为主要临床特征。患儿的皮肤脆弱易碎如蝶翼，早上醒来，常会在枕头上留下皮肤碎片，就像蝴蝶的细腻羽粉，故此病患儿又被称为“蝴蝶宝贝”。

对于普通人来说，“蝴蝶宝贝”是一个拥有天使一样美丽的名字，但对于患儿来说，这是一种噩梦般的疾病，皮肤“吹弹可破”，穿鞋像踩钉，衣领标像刀子，奶嘴如刮丝器……

2018年，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，遗传性大疱性表皮松解症被收录其中。

遗传性大疱性表皮松解症（EB）的不同亚型和临床表现

EB致病机制是表皮角蛋白或真表皮间锚定蛋白的基因缺陷导致的皮肤结构改变，根据皮肤分离的位置可分为4类：单纯型大疱性表皮松解症（EBS）、交界型大疱性表皮松解症（JEB）、营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）以及Kindler综合征。

图1 皮肤真皮-表皮交接处

EBS是一类水疱发生在表皮内的遗传性疾病，大部分EBS为常染色体显性遗传，由KRT5和KRT14基因发生显性负性错义致病性变异导致。隐性遗传模式较罕见。EBS包含多种亚型，临床表型高度不一，患者通常在新生儿期发病，主要临床表型可见皮肤脆弱导致轻微机械创伤引起的非瘢痕性水疱和溃疡。水疱多出现在手、肘、膝、足等易摩擦部位，也可能广泛分布。部分患者具有手掌和脚底角化过度、甲营养不良、粟丘疹、色素沉着或色素减退等表型。

JEB是一类水疱位于透明板和基底膜带中央的常染色体隐性遗传性疾病，大多数病例由层粘连蛋白-332 基因（LAMA3、LAMB3 和LAMC2 基因）发生致病性变异导致。JEB患者通常于出生时即发病，多于2岁内死亡，临床表型可见全身泛发的水疱、严重的口腔受累伴有特征性的口周和鼻周肥厚性肉芽组织、甲营养不良或甲缺失、牙齿变形、喉部和支气管损害，其他系统损害包括骨骼肌肉变形，胃肠道损害、泌尿生殖器损害等。

此外，JEB的罕见变异型与编码半桥粒蛋白胶原XVII 型（COL17A1基因）、整合素α-6和整合素β-4的基因（ITGB4 和 ITGA6 基因）发生致病性变异相关。

图2 JEB的常见临床表型

a,d: 耳朵和口周的肉芽组织；b,c: 先天性皮肤发育不全；e: 轻微的甲营养不良；f: 水疱；q: 非瘢痕性浅表腋窝糜烂

DEB 是一类水疱位于致密板下的常染色体显性或常染色体隐性遗传性疾病，有两种主要亚型：显性DEB（dominant DEB，DDEB）和隐性DEB（recessive DEB，RDEB），均由编码Ⅶ型胶原α-1 链的COL7A1基因发生致病性变异导致。DDEB患者临床表现通常较RDEB患者轻。

图3 DEB的常见临床表型

a,b: 膝盖和手部瘢痕及甲营养不良；c: 先天性皮肤发育不全；d,f: 全身性水泡；e: 足部瘢痕伴脚趾假性并趾；g: 严重的全身性瘢痕；h: 手部瘢痕伴假性并指

Kindler综合征（Kindler Syndrome，KS）是一类非常罕见的水疱位于表皮、交界部位或致密板下的常染色体隐性遗传性疾病，是由编码kindlin 1蛋白的FERMT1基因发生致病性变异所致。KS患者出生即开始出现皮肤脆弱、肢端水疱、弥漫性皮肤萎缩、光敏性、弥漫性掌拓角化过度和假性并指等表型。累及黏膜，包括出血性黏膜炎、牙龈炎、牙周炎、牙齿过早脱落和口腔白色角化病等。部分患者具有外翻、尿道狭窄、重度包茎等表型。KS患者严重长期并发症包括牙周炎、粘膜狭窄和侵袭性鳞状细胞癌等。

流行病学

遗传性大疱性表皮松解症的所有类型和亚型都很罕见，根据国家EB登记处数据显示，EB的总体患病率约11.07:100万活产。所有亚型的JEB在美国人口中患病率约为0.44:100万，根据最新的数据预测JEB患病率约为3.59-6.7:100万，死亡率约为73%。DDEB和 RDEB发病率分别约为1.49:100万活产和1.35:100万活产。所有种族均可患病，无性别差异。

遗传咨询

EB的遗传模式可能为常染色体显性或常染色体隐性。先证者若检出常染色显性遗传的EB相关的杂合致病性变异，则其与正常配偶生育受累后代的风险为1/2，若有生育需求，可考虑适合自身境遇的生育选择；先证者父母验证未携带，父母再生育患儿的风险较低，但不能排除因父母生殖腺嵌合问题导致再生育患儿的可能；先证者的父母一方（同为患者）也检出与先证者相同的杂合变异，则父母再生育受累后代的风险为 1/2，父母若有生育需求，可考虑适合自身境遇的生育选择。

先证者检出常染色体隐性遗传的EB相关基因的纯合或复合杂合致病性变异；先证者父母多为携带者，再生育受累者几率为 1/4；若先证者本人有生育需求，建议对其配偶进行相应基因的携带者检测，以评估其生育风险。

诊断、治疗、预后和预防

遗传性大疱性表皮松解症最佳的诊断、分类方法是详细询问患者的个人和家族史，并通过皮肤组织病理、免疫荧光、透射电镜及基因检测来进一步核实。

目前国内外对EB暂没有完全治愈的办法，治疗以防止机械性损伤和感染为主。近年来，细胞疗法、基因疗法、诱导多能干细胞基因编辑/工程等新型手段相继出现，给EB患者带来了新希望。

EB患者预后差异大，取决于遗传性 EB 的亚型和患者总体健康状况，轻型的EB患者随年龄增加症状改善，重型的EB 患者因反复瘢痕形成出现肢体残毁、活动受限及食道狭窄，极重型EB患者常在婴幼儿期死亡。

参考资料

l Jodi Y So, BA. Epidermolysis Bullosa Simplex. GeneReviews. [Last Update: August 4, 2022]

l Ellen G Pfendner, PhD. Junctional Epidermolysis Bullosa. GeneReviews. [Last Update: December 20, 2018]

l Ellen G Pfendner, PhD. Dystrophic Epidermolysis Bullosa. GeneReviews. [Last Update: September 13, 2018]

l Leila Youssefian, PhD. Kindler Syndrome. GeneReviews. [Last Update: January 6, 2022]

l Bardhan (2020) Nat Rev Dis Primers 6, 78

l 《罕见病诊疗指南（2019）》